福建医科大学省立临医院神经内科

郑峥汪银洲温巧梅程琼

汪银洲简介：毕业于同济医科大学，医学博士，硕士研究生导师，医院神经内科行政主任、神经病学教研室主任，德国汉诺威大学访问学者。中国卒中学会脑卒中质量控制与促进分会委员，中国卒中学会神经介入分会委员，中华预防医学会神经介入分会委员，中国老年保健医学研究会老年认知心理疾病分会委员，福建省神经病学分会委员，福建省神经病学分会神经介入学组副组长，美国抗癫痫学会会员。擅长神经介入技术治疗各种类型脑血管病，包括缺血性脑血管病（包括颈动脉、椎动脉、颅内血管等支架术）和出血性脑血管病（包括颅内动脉瘤栓塞术、脑血管畸形栓塞术、动静脉瘘和海绵窦瘘等栓塞术）的神经介入治疗。曾参加国家自然科学基金重点项目－神经内分泌免疫网络在癫痫发病中作用研究，目前参与在研课题有国家十二五科技攻关项目两项（部门负责人），发表学术论文60余篇，参加编著专业书籍4部。现为《中华实践医学杂志》、《医学新知杂志》等杂志编委。

视神经脊髓炎(neuromyelitisoptica，NMO)是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。NMO的病因主要与水通道蛋白4抗体（antibodyagainstaquaporin4immunoglobulinG，AQP4-IgG）相关，AQP4-IgG的发现明确了NMO是不同于多发性硬化(multiplesclerosis，MS)的独立疾病。年Wingerchuk等基于AQP4-IgG血清学阳性，提出了视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD)这一概念。本病好发于青壮年女性，复发率及致残率高。本文报告例以顽固性呕吐起病的延髓极后区病变，继以渐进性双下肢麻木无力为主要表现的急性长节段横贯性脊髓炎（longitudinallyextensivetransversemyelitis，LETM）的NMO患者，以提高对NMOSD的认识及重视。

病历摘要

患者，女，22岁。以“反复呕吐2月余，肢体无力麻木9d”为主诉，于年月22日入院。入院前2月余无诱因出现恶心、呕吐，每日次，频率逐渐增加，最多达0次/天，进食即吐，医院考虑“胃炎”，予输液治疗（具体不详）后，医院，查血常规示“WBC为3.3×09/L，Hb为08g/L，PLT为48×09/L”；尿常规示“酮体+”；粪常规示隐血试验正常。生化全套示“白蛋白33.4g/L，低密度脂蛋白3.24mmol/L，肌酸激酶U/L”，肝肾功能指标正常；胃镜示“①胃底隆起性病变性质待定；②慢性胃炎”；上腹部CT平扫+增强、全腹彩超、颅脑MRI平扫均未见异常，自身免疫抗体检测示“抗核抗体AU/ml，抗SSA抗体AU/ml”；免疫功能“补体C30.5g/L、C40.60g/L”；肿瘤标志物正常；考虑“胃炎、自身免疫性疾病”，予“强的松20mg/d”以及“制酸、止吐，补液支持”等治疗后，呕吐较前减轻出院。出院后“强的松”口服半个月后自行停药。9d前再次出现恶心、呕吐，每日5～0次，伴左侧肢体麻木、无力，左上肢抬举费力，持物不灵活，行走不稳，头晕、视物旋转感，逐渐发展为左侧颜面部及右上肢麻木，头晕、视物旋转加重，以致无法站立、行走，伴吞咽固体食物困难，饮水困难，说话音调降低，就诊我院，以“呕吐待查”住院治疗。发病以来，食欲差，2个月减轻0kg。既往史、个人史、家族史无特殊。入院查体：体温36.4℃，脉搏64次/分，呼吸8次/分，血压06/79mmHg（mmHg＝0.33kPa）。神志清楚，体型消瘦，心肺腹正常。专科查体：神志清楚，言语清晰；高级神经功能正常。双眼球活动自如，各向运动到位，向左侧凝视见水平细小眼震，向上凝视见细小垂直眼震，无复视。双侧瞳孔等大，直径3mm，对光反射灵敏。左侧颜面浅触觉和针刺觉减退。双侧咽反射消失。四肢肌张力正常；右肢肌力5级，左肢肌力5-级；左侧指鼻试验欠稳准，快速轮替动作欠协调；右侧肢体共济运动正常，Romberg征睁闭眼均不稳。左侧肢体痛触觉较右侧减退。四肢腱反射（+++）。双侧霍夫曼征阳性。病理征阴性。颈稍抵抗，颏胸距2横指，克氏征、布氏征阴性。辅助检查：自身免疫全套示“抗核抗体阴性，抗可提取核抗原抗体弱阳性，抗SS-A弱阳性，血常规正常”；尿酮体2+；尿淀粉酶U/L；生化全套“总胆红素7.29umol/L，直接胆红素6.4umol/L，总胆固醇6.58mmol/L，低密度脂蛋白4.80mmol/L”；血凝全套正常。血沉37mm/h。免疫球蛋白M2.g/L，补体C3、C4正常。甲状腺功能“STSH为.02mIU/L，FT4为3.92pmol/L，TPO-Ab为.70IU/mL，FT3为2.3pmol/L，TG-Ab为.90IU/ml”，抗环瓜氨酸肽抗体、抗磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、类风湿因子、结核干扰素释放试验、结核抗体阴性。皮质醇节律正常。心电图、胸部CT、腹部平片、腹部B超正常。腰椎穿刺脑脊液检测“压力20cmH2O(cmH2O=0.kPa)，白细胞23×06/L，单核细胞99%，总蛋白35mg/L，糖3.6mmol/L，氯化物25mmol/L，墨汁染色阴性，寡克隆区带阳性”。脑脊液涂片镜检未检出细菌、真菌、抗酸杆菌。颅脑颈椎MRI平扫+增强示“延髓后部稍肿胀并信号异常，长T长T2信号，增强扫描病灶稍有强化”（图）。诊断“自身免疫相关的脑干脑炎”，予甲泼尼龙mg×3d、20mg×3d、80mg×7d、60mg×7d、40mg×7d静滴，后改为醋酸泼尼松片40mg/d口服，每周递减0mg，直至停用，并予膦甲酸钠氯化钠注射液抗病毒，甘露醇、麦通纳减轻病灶水肿，弥可保营养神经，辅以制酸保胃、补钙、补钾、补液营养支持等治疗。治疗后患者恶心、呕吐、肢体麻木、无力、共济失调、吞咽困难、饮水呛咳缓解，四肢肌力5级，行走平稳。

出院随访年后，患者以“渐进性双下肢麻木9d，加重并无力2d”为主诉，于年2月9日再次入院。入院前9d无诱因出现双下肢持续性麻木，伴腰背疼痛，麻木感逐渐至下向上延伸至胸部，2d前出现肢体麻木程度加重，并出现双下肢无力，沉重感，抬腿稍无力，尚能独自行走，伴排尿无力感。就诊我院诊断“急性脊髓炎可能”收住院。入院查体：体温36.5℃，脉搏78次/分，呼吸8次/分，血压0/78mmHg。神志清楚，颅神经未见异常。四肢肌张力正常；双上肢肌力5级，双下肢肌力5级；双侧指鼻试验准确，轮替试验协调，跟膝胫试验不稳。胸2平面以下痛触觉减退；深感觉正常。双上肢腱反射（++），双下肢腱反射（+++）。双侧腹壁反射消失。病理征阴性，脑膜刺激征阴性。辅助检查：头颅MRI平扫+增强未见异常。颈椎胸椎MRI平扫+增强示“颈7至胸2节段脊髓肿胀并轻度强化”（图2）。血常规正常，血生化全套“总蛋白7g/L，总胆固醇5.40mmol/L，低密度脂蛋白3.83mmol/L，葡萄糖7.50mmol/L”，肝肾功能正常。餐后2h血糖8.93mmol/L。心电图示窦性心律不齐。胸片：心肺未见明显异常。C-反应蛋白、类风湿因子、糖化血红蛋白、血沉正常。自身抗体“抗核抗体︰00阳性，颗粒型阳性，抗可提取核抗原抗体阳性，抗SS-A阳性，抗SS-B弱阳性”。腰穿脑脊液检测“压力55mmH2O，白细胞48×06/L，单个核细胞98%，多个核细胞2%，潘迪氏试验阴性，墨汁染色阴性，糖4.33mmol/L，氯化物29mmol/L，总蛋白29mg/dl，墨汁染色阴性，寡克隆区带阴性”。血AQP4-IgG阳性。脑干、视觉、体感诱发电位均正常。诊断“视神经脊髓炎谱系病”。入院后予甲泼尼龙g×3d、mg×3d、mg×3d、20mg×3d、80mg×7d、60mg×7d，改为醋酸泼尼松片60mg/d口服，每周递减0mg直至停用；并予迭力改善肢体麻木，以及营养神经、制酸保胃、补钙、补钾等治疗；于年月2日加用硫唑嘌呤50mg/d口服治疗。治疗3周后双下肢肌力恢复至5级，麻木感减轻，出院3个月后自行停服药物，麻木感缓解，无排尿困难，偶有发作性双上肢、肩背部痉挛性疼痛。

年NMO诊断国际专家组在NMOSD诊断标准上达成新的共识，该指南统一命名视神经脊髓炎谱系疾病，根据NMOSD的临床表现划分为6项临床核心症状，包括视神经炎、急性脊髓炎、极后区综合征(其他原因难以解释的呃逆或者恶心及呕吐)、急性脑干综合征、具有NMOSD典型间脑病灶的急性间脑综合征、具有NMOSD典型大脑病灶的大脑综合征。根据血清学检测是否AQP4-IgG阳性进一步分为AQP4-IgG阳性、AQP4-IgG阴性及未知3类。对血清AQP4抗体阳性的NMOSD患者诊断相对简单；而对AQP4-IgG阴性或者未知的患者，因存在更多诊断上的不确定性，故提出了严苛的附加条件。成人NMOSD诊断标准如AQP4-IgG阳性必须符合：）≥个临床核心症状；2）血清AQP4-IgG阳性；3）排除其他诊断。AQP4-IgG阴性或未知符合：）在次或多次临床发作中，≥2个临床核心症状，且满足以下条件：①至少个核心临床症状是视神经炎、LETM或延髓极后区综合征；②空间播散性（累及≥2个解剖位置）；③需要附加MRI的表现支持。2）血清AQP4-IgG阴性或无法检测。3）排除其他诊断。其中附加MRI表现包括：）急性视神经炎：需MRI具有下列表现之一：①脑MRI正常或仅有非特异性白质病变；②视神经长T2信号或T增强信号/2视神经长度，或病变累及视交叉。2）急性脊髓炎：长脊髓病变3个连续椎体节段，或有脊髓炎病史相应脊髓萎缩3个连续椎体节段。3）极后区综合征：延髓背侧病变。4）急性脑干综合征：脑干室管膜周围病变。

本例患者为年轻女性，2次临床发作，均为亚急性起病，首次发病以恶心、呕吐为首发表现，曾误诊为“胃炎”，予对症治疗后呕吐症状无明显缓解，并进展逐渐出现头晕、球麻痹、感觉障碍、共济失调等神经功能损害，影像学提示延髓背侧炎性病灶，血液多个自身免疫指标阳性，予糖皮质激素治疗后病情好转，故诊断考虑“自身免疫相关的脑干脑炎”。年后以渐进性双下肢麻木无力再次发病，MRI显示颈7至胸2长节段LETM。结合2次发作病史，患者具备2项NMOSD核心临床特征（极后区综合征和急性纵向延伸脊髓炎），并且血清AQP4-IgG阳性，神经影像学检查也排除了脊髓肿瘤、梗死、出血等其他诊断，因此符合AQP4抗体阳性成人NMOSD的诊断标准。

此外，NMO也可是结缔组织病(connectivetissuedisease，CTD)患者中枢神经系统受累的一种表现形式。约70%的系统性红斑狼疮和约20%的干燥综合征可以合并中枢神经系统受累，其中可在部分患者血清中检测到AQP4-IgG。医院例诊断明确的原发性干燥综合征(PSS)合并NMOSD患者的临床资料进行回顾性分析发现，以神经系统受累为首发症状者为8例，其中7例行AQP4-IgG检测者中有6例呈阳性结果。苏丽等回顾医院至年65例NMO患者，发现共8例合并CTD，占到2.3%，其中PSS最常见。这些报道均提示需要进一步思考CTD和NMOSD在发病过程中存在的相关性。NMOSD患者血清亦可检出其他自身免疫抗体，如抗核抗体、抗SSA/SSB抗体、抗磷脂抗体等。本例患者合并抗可提取核抗原抗体、抗SS-A、TPO-Ab及TG-Ab等多种自身免疫抗体阳性，提示存在自身免疫性疾病的易感倾向。但应注意区分是原发的NMO，还是继发的视神经、脊髓损伤。合并抗核抗体、抗可提取核抗原抗体、抗中性白细胞胞浆抗体等抗体阳性的NMO患者鞘内免疫炎性反应严重，神经功能缺失较重，病程更易复发，可能需要强化免疫治疗。国际专家组总结研究发现，AQP4-IgG阳性患者中，NMOSD的AQP4-IgG和SLE、PSS或系统性硬化相关抗体常共同存在，这使得NMOSD诊断更加成立。中枢神经系统症状和体征的根本原因更可能与NMOS相关，而不是SLE或SS的直接并发症。目前研究认为，NMO-IgG并非CTD患者神经系统受累的特异性标记，而只是与独特临床表型，即LETM和复发性视神经炎高度相关。

总之，NMOSD为中枢神经系统脱髓鞘疾病的重要疾病，有其特征的发病形式、病灶部位特征和明确的诊断标准。对于长期、反复、顽固性呕吐的患者，须警惕中枢性呕吐的可能，通过颅脑影像学检查排查延髓极后区病变。以脑干症状为首发的NMOSD患者，如病变位于延髓极后区、导水管、第4脑室周围，由于早期缺乏视神经炎或者LETM的临床表现，如漏检或无法检测AQP4-IgG，极容易造成误诊。因此，对此类患者应及早行AQP4-IgG检测，以明确是否为NMOSD，有利于早期诊断和治疗，改善预后。

（本文本文摘译自《美国糖尿病协会指南》、发表于《福建医药杂志》增刊）

福建医药杂志简介

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