本文来源：中华病理学杂志

自年12月17日以来我国武汉出现新型冠状病毒肺炎疫情以来，到撰稿时全球已有24个国家和地区相继出现确诊病例，在中国大陆已确诊例，疑似例，死亡例，面对发展如此迅速的疫情，死亡病例尚在不断增加，但到目前为止对新型冠状病毒肺炎病理变化和发病机制却几乎一无所知。

病理学是研究疾病发生发展、发病机制及疾病转归的科学，是疾病诊断的金标准和疾病的可靠的最终诊断。尽管病理同仁在积极呼吁，国家卫健委也及时发布了关于新型冠状病毒肺炎尸体解剖的相关规定，但遗憾的是目前尚未见1例完整的尸体解剖报道。为此，我们根据年解剖的4例SARS死亡病例的尸检所见，试图探讨和浅析新型冠状病毒肺炎的病理变化、发病机制及相关问题，供医务工作者及社会需求者参考。

一、关于COVID-19命名的确定

按照疫情从发现到爆发的时间轴的计算，新冠病毒与新冠肺炎，之前共发生7次更名过程，命名异常混乱。随着病例及患者临床表现的不断积累，新型冠状病毒肺炎的命名也逐渐清晰起来。年12月至年1月3日，国家卫健委首次将该疾病被命名为"不明原因的病毒性肺炎"；当疫情最初发生之后，为了更好的统一宣传，将"不明原因的病毒性肺炎"简化成武汉肺炎，显示出疫源地和疾病类型，直到1月20日之后，这一说法统一更改为"新型冠状病毒肺炎"；年1月7日，中国疾控中心（CDC）排除流感、禽流感、腺病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）等其他呼吸道病原体的病因后，经实验室分离、鉴定，并最终确定，它是一种新的冠状病毒（novelcoronavirus，nCoV）；日内瓦当地时间1月30日，世界卫生组织（WHO）建议将新型冠状病毒感染的肺炎命名为"-nCoV急性呼吸疾病(-nCoVacuterespiratorydisease)，病毒命名为新型冠状病毒（-CoV）；年2月8日，国家卫健委宣布，决定将"新型冠状病毒肺炎"暂命名为"新型冠状病毒肺炎"，英文名称为"NovelCoronavirusPneumonia"，简称为"NCP"；北京时间年2月11日，国际病毒分类委员会（InternationalCommitteeonTaxonomyofViruses，ICTV）的冠状病毒研究小组（CoronavirusStudyGroup，CSG）将新型冠状病毒正式命名为"SARS-CoV-2"，同时，WHO也将"新冠肺炎"疾病重新命名为冠状病毒性疾病-19（COVID-19）。"Co"代表"冠状"，"Vi"为"病毒"，"D"为"疾病"，而19代表最初的病例是在年出现，由于新冠肺炎临床观察不仅呼吸道出现症状，消化道同时也出现腹泻等症状，也报道在粪便检测出活病毒和核酸，因此，命名为冠状病毒性疾病-19（COVID-19）。

二、关于SARS-COV与

SARS-COV-2

根据国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组制定冠状病毒科病毒分类名称，通过系统进化分析，冠状病毒研究小组认为新冠状病毒是SARS冠状病毒（SARS-CoV）的姊妹病毒，同属于SARS相关冠状病毒（SARSr-CoV）。并将其正式命名为SARS-CoV-2。SARS-CoV-2与SARS-CoV相互之间的差异又比较明显，国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组根据现有的序列分析，认为"新型冠状病毒"属于SARS样冠状病毒种，但是与SARS-CoV又不一样，只是改变了一些氨基酸的毒株，不能作为一个新的"种"来定义。属于另一个毒株，并非一个"新病毒"。

在氨基酸水平上，SARS-CoV2与SARS-CoV非常相似，但也有一些显著差异。4种主要的结构蛋白是刺突表面糖蛋白（S）、小包膜蛋白（E）、基质蛋白（M）和核衣壳蛋白（N）。SARS-COV-2的刺突表面糖蛋白中与人体血管紧张素转换酶2（ACE2）蛋白结合的5个关键氨基酸有4个发生了变化，但变化后的氨基酸，却在整体性上完美地维持了SARS-CoV的刺突表面糖蛋白与ACE2蛋白相互作用的原结构构象，因此，我们认为SARS-CoV2可能也是通过刺突表面糖蛋白与人ACE2相互作用，感染人的呼吸道上皮细胞及其他器官细胞。

三、关于SARS-COV-2的

器官分布

年的4例SARS尸检中，我们应用组织化学、免疫组织化学及原位杂交、免疫荧光、透射电镜，发现全身多器官、多组织均存在SARS-COV。应用组织化学及免疫荧光在肺泡型上皮细胞及渗出的单核细胞内发现病毒包涵体；应用透射电镜在肺Ⅱ型上皮细胞内质网池内发现大量SARS病毒颗粒；应用免疫组织化学及原位杂交进行SARS-COV核衣壳蛋白和RNA的检测，分别在消化道上皮、肾远曲小管上皮及皮肤汗腺细胞内SARS-COV核衣壳蛋白单抗及SARS-COVRNA聚合酶均呈强阳性表达，这为SARS的传播途径提供了直接证据，提出SARS除呼吸道传播外，还有可能通过患者排泄物及皮肤（粪便、尿液、汗液）接触进行传播，为SARS的传播提供了新的预防途径。

此外，发现全身内分泌腺（甲状旁腺及脑垂体嗜酸性细胞、肾上腺皮质细胞、胃壁细胞）及外分泌腺（皮肤汗腺、气管及气管浆液腺、胰腺腺泡细胞）均有明确的SARS-COV核衣壳蛋白单抗阳性表达及RNA聚合酶的阳性信号，提示这些内外分泌腺均有SARS-COV感染。

四、关于COVID-19的病理变化

现已明确SARS-COV-2是SARS-COV姊妹病毒，同属于SARS相关冠状病毒（SARSr-CoV），同时它们均具有相同的敏感细胞受体ACE-2，我们推测它们可能具有相同的病理变化。通过4例SARS尸体解剖系统病理学观察，将SARS的病理变化归纳为肺部病变、免疫器官损伤、全身性小血管炎、全身中毒性改变等4个方面。肺部病变以肺泡损伤为主，肺泡Ⅱ型上皮细胞增生，肺泡壁与小叶间隔变化不明显，表现为脱屑性肺泡炎及支气管炎；肺透明膜形成，肺泡腔内大量炎性细胞渗出，片状出血及灶性坏死；病程较长者肺泡腔内渗出物趋于机化；免疫器官损伤主要表现在脾脏、淋巴结内淋巴组织片状坏死；多器官和组织内小静脉内皮细胞增生、肿胀、凋亡，血管壁炎性细胞浸润，部分小血管壁纤维素样坏死及血栓形成；此外，肺、肝、心、肾、肾上腺实质细胞灶性坏死，脑神经细胞变性等均可能与病毒血症引起的全身中毒反应有关，鉴于上述病理变化，我们认为SARS是一个由病毒引起的全身多器官损伤性疾病，肺是主要损伤的靶器官。因此，我们提出在SARS的治疗中采用针对性的抗病毒、抗感染、补充血细胞增强患者免疫力；加用激素治疗，减少血管渗出，预防肺纤维化；改善呼吸功能及对症支持疗法减轻病毒血症对器官的损伤等均可能是SARS有效的治疗方法。我们认为SARS的病理变化很可能与SARS-COV-2引起的病理变化有诸多相似之处，可供当前的COVID-19研究、临床诊断与防治作重要参考。

五、关于COVID-19可能的

发病机制

年我们对4例SARS病变组织（肺、淋巴结、脾）内浸润细胞类型、淋巴细胞亚群分布及各类细胞凋亡状况进行检测。经14种免疫细胞标志物及细胞增殖活性抗原检测发现病变脾、淋巴结、大B淋巴细胞、T淋巴细胞亚群数量均明显减少，单核巨噬细胞大量增生，细胞活性增加。经细胞凋亡和免疫组织化学双染检测发现脾脏、肺组织和淋巴结的细胞凋亡明显增多。病变肺组织的凋亡细胞主要为肺泡上皮细胞、支气管上皮细胞、单核巨噬细胞等；脾脏的大量凋亡细胞主要位于红髓。病变组织（包括肺组织、淋巴结和脾脏）内，均有大量单核/巨噬细胞浸润，但少部分单核巨噬细胞存在凋亡或部分凋亡现象。免疫器官的T、B淋巴细胞及肺泡上皮均存在明显的凋亡现象，在病变的肺、淋巴结、脾脏等器官和组织内均有大量的单核巨噬细胞浸润，提示细胞凋亡和单核巨噬细胞在SARS发病中可能起重要作用。

同时我们应用免疫组织化学及原位杂交方法，对ACE2+和ACE-及SARS病毒检测阳性的标本进行促炎因子[单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、转化生长因子（TGF）-β1、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α）]检测，发现在SARS病毒检测阳性及ACE2+的呈不同程度的阳性表达（包括肺泡上皮细胞、支气管上皮细胞、支气管浆液性细胞、单核巨噬细胞、食管鳞状上皮细胞、胃壁细胞、小肠上皮细胞、肝细胞、心肌细胞、肾远曲小管上皮细胞、肾上腺皮质细胞、胰腺胰岛细胞、甲状旁腺嗜酸性细胞、脑垂体嗜酸性细胞、汗腺上皮细胞）。机体在感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、α干扰素、β干扰素、γ干扰素、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫和多器官衰竭的重要原因。细胞因子是由病变细胞通过自泌、外泌释放到血液中的小分子，促进免疫细胞向感染部位趋化、集中，细胞因子可以引发炎性反应，导致全身发热以及局部疼痛。本次COVID-19多数患者发病时症状较轻，确诊住院后部分患者突然加重，这种情况可能与机体发病后产生过多的细胞因子过度反应，导致机体出现"细胞因子风暴"(cytokinestorm)有关，细胞因子风暴实际上是一种求助信号，目的是让免疫系统瞬间快速反应，用自杀式的攻击并杀伤病毒，但也导致机体血管及器官组织和细胞损伤，血管通透性增强，渗出血液和血浆。像禽流感和SARS等很多病毒都一样，能够触发免疫系统对自身的猛烈攻击。细胞因子风暴还会引发一氧化氮的大量释放，这种物质会进一步稀释血液并破坏血管。所有这些因素综合起来，把血压降到了危险的水平，导致组织缺氧、低血压、多器官功能障碍和弥散性血管内凝血，因此，我们推测细胞因子风暴导致肺及多器官损伤及功能衰竭，可能是COVID-19患者病情突然加重和死亡的主要原因。

这里我们还要大声疾呼，国家及相关部门应迅速制定相关政策，采取有效措施，争取多开展COVID-19尸检，明确病理变化及其发病机制，为有效控制和预防COVID-19提供科学依据。

本文编辑：常秀青